APLASTISCHE ANÄMIE

 

Was ist eine „Aplastische Anämie (AA)?

 

Die aplastische Anämie (auch Panmyelopathie) ist eine seltene und gefährliche Krankheit, die auftritt, wenn im Knochenmark die Zellproduktion vermindert ist (Hypoplasie) oder komplett fehlt (Aplasie). Dieses Knochenmarkversagen wird definiert durch eine Knochenmarkszellularität < 30%. Zusätzlich dürfen keine signifikanten Zellveränderungen(Dysplasien) oder unreife Zellen (Blasten) im Knochenmark vorhanden sein. Außerdem darf keine Strahlen- oder Chemotherapie vorausgegangen sein, durch die die fehlende Blutbildung im Knochenmark erklärt werden könnte.

Zusätzlich müssen bei der Blutuntersuchung mindesten 2 Zellartenbestimmte Mindestwerte unterschreiten.

Normale Funktion des Knochenmarks

Im Inneren der Knochen befindet sich schwammiges rotes Gewebe: Das Knochenmark. Dieses ist der eigentliche Produktionsort der Blutzellen. Es gibt rote Blutkörperchen (Erythrozyten), die den Sauerstoff im Körper von der Lunge überall hin transportieren und weiße Zellen (Leukozyten), deren Aufgabe es ist, eine Infektion abzuwehren. Und es gibt Blutplättchen (Thrombozyten), die durch Zusammenklumpen Blutungen stillen können.

Das ganze Leben lang ist eine kontinuierliche Produktion aller Blutzellen notwendig, denn die Zellen haben nur eine begrenzte Lebensdauer, wenn sie das Knochenmark verlassen haben und ins Blut gelangen. Bei Erythrozyten beträgt die Lebensdauer Wochen – Monate, bei Thrombozyten einige Tage und bei Leukozyten nur wenige Stunden bis Tage. Glücklicherweise ist das Knochenmark eine ausgezeichnete Blutfabrik.

Es stellt normalerweise auch immer die ausreichende Anzahl an neuen Blutkörperchen zur Verfügung. So kann das Knochenmark die Produktion der roten Zellen steigern, wenn diese nach einer Blutung erniedrigt sind, oder es produziert mehr weiße Zellen, wenn eine Infektion zu bekämpfen ist.

Knochenmark-Stamm-Zellen und ihre Umgebung

Das Knochenmark enthält eine kleine Anzahl von wichtigen Stammzellen, aus denen sich wieder neue Zellen bilden. Es werden also nicht nur voll ausgereifte Zellen, sondern auch immer wieder eine Anzahl von neuen Stammzellen produziert, um diesen ständigen Zyklus der Neubildung aufrecht zu erhalten. Für eine normale Produktion sind gewisse Voraussetzungen notwendig. Einerseits darf die Stammzelle keinen Schaden haben, andererseits muß die Umgebung der Stammzelle, die sogenannte Stammzellnische intakt sein, um eine ausreichende Bildung gesunder Stammzellen zu gewährleisten. Bildlich kann man sich dies als das Zusammenspiel ähnlich wie beim Wachstum einer Pflanze vorstellen. Sowohl die Qualität des Samens (Stammzelle) als auch des Nährbodens (Stammzellnische) ist für das Gedeihen (Knochenmarkfunktion) entscheidend. Sind beide oder ist eine der beiden Komponenten fehlerhaft, führt dies zu einer Störung der Zellproduktion bis hin zum kompletten Knochenmarkversagen. Zu derartigen Knochenmarkversagenssyndromen gehört auch die Aplastische Anämie.

Knochenmark-Versagen

Wenn die Zellproduktion im Knochenmark gestört ist, können nicht mehr ausreichend Blutzellen entstehen: Die Störung kann bei den verschiedenen Zellarten (roten Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen, Blutplättchen) unterschiedlich ausgeprägt sein.. Die Symptome der aplastischen Anämie (Blässe, Blutungen, Infektionen usw.) treten auf, weil die Zahl der Blutzellen soweit absinkt, dass die Blutzellen ihre jeweilige Funktion nicht mehr ausreichend erfüllen können. Obwohl der Name nur ein Symptom (Anämie = Blutarmut) beschreibt, versteht man unter der Diagnose der aplastischen Anämie das Versagen des Knochenmarks, also die Störung meist aller drei Blutreihen.

 

Symptome der Erkrankung

 

Anämie

Der Verlust an Sauerstoff-transportierenden roten Blutzellen (Erythrozyten) verursacht insbesondere bei körperlicher Belastung Schwäche, Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Herzrasen. Außerdem fallen Patienten mit Anämie häufig durch Blässe auf.

Infektion

Durch das Verschwinden der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) ist der Körper verstärkt infektgefährdet. Da das körpereigene Abwehrsystem bei einer erniedrigten Granulozyten-/Neutrophilenzahl nicht optimal arbeiten kann, kann ein solcher Infekt innerhalb von Stunden oder Tagen einen lebens-bedrohlichen Verlauf nehmen. Es ist daher wichtig, sich in solchen Situationen zeitnah bei einem Arzt vorzustellen.

Blutungen

Bei einer reduzierten Anzahl der Blutplättchen (Thrombozyten) ist die Blutstillung gestört. Dadurch treten sogenannte Petechien, sehr kleine punktförmige Blutungen oder Blutergüsse (Hämatome) auf. Diese können auch spontan ohne vorausgegangene Verletzung auftreten. Da die körpereigene Blutstillung bei erniedrigten Thrombozytenzahlen nicht optimal funktioniert, kann auch eine relativ leichte Blutung oder Verletzung (z.B. beim Zahnarztbesuch) bedrohlich werden. Auch bei Blutungen sollte man sich daher zeitnah beim behandelnden Arzt vorstellen, damit dieser entscheiden kann , ob weitere Maßnahmen (z.B. Thrombozytenkonzentrattransfusion) notwendig sind.

Diagnostik

Der Verdacht auf Blutbildveränderungen, wie sie bei der Aplastischen Anämie vorliegen, ergibt sich zumeist aus klinischen Beschwerden/Symptomen und nicht als Zufallsbefund. Zu diesen Beschwerden gehören zum Beispiel eine gesteigerte Anfälligkeit für Infektionen basierend auf einer zu geringen Zahl an weißen Blutköperchen (Leukozyten), eine reduzierte Leistungsfähigkeit auf Grund zu weniger roter Blutkörperchen ( Erythrozyten) oder eine erhöhte Blutungsneigung bei einer Reduktion der Blutplättchenzahl (Thrombozyten). Diese Symptome führen im Regelfall zu einer Untersuchung des Blutbildes. Ergibt sich hier eine erniedrigte Zahl der weißen und/oder roten Blutkörperchen und/oder Blutplättchen ohne eine Ursache für einen erhöhten Verbrauch/Abbau dieser Blutkörperchen wird üblicherweise eine mikroskopische (evt. zusätzlich auch eine genetische) Untersuchung des Knochenmarks vorgenommen. Da die Blutbildung im Knochenmark stattfindet, kann auf diese Weise festgestellt werden, ob eine Blutbildungsstörung vorliegt. Zeigt sich eine verminderte Bildung aller drei Zelllinien (Leukozyten, Erythrozyten, Blutplättchen) ohne dass gleichzeitig krankhaft veränderten Zellen (z. B. Leukämiezellen) vorliegen und ohne dass eine Chemotherapie oder Strahlentherapie vorangegangen ist, spricht man von einer Aplastischen Anämie.

Die Knochenmarkpunktion kann ambulant erfolgen und sollte von einem Hämatologen durchgeführt werden.

Dem Patienten wird unter Lokalbetäubung mit einer langen festen Nadel etwas Knochenmarksblut und Knochenmarkzellen („Brökel“) aus dem Beckenknochen entnommen. Außerdem muss, ebenfalls in Lokalbetäubung mit einer langen festen Nadel, eine Knochenbiopsie oder -stanze (Entnahme eines 1mm dicken Knochenzylinders) durchgeführt werden.

Aus dem Knochenmarksblut und -zellen wird eine sogenannte Knochenmarkszytologie, bei der man die einzelnen Knochenmarkzellen sehr gut beurteilen kann, gemacht. Hierfür werden die gewonnenen Knochenmarkszellen auf einem Objektträger ausgestrichen, getrocknet, gefärbt und dann unter dem Mikroskop angeschaut und beurteilt. Zusätzlich können aus den Knochenmarkszellen genetische Untersuchungen gemacht werden, deren Ergebnisse zum Beispiel die Unterscheidung von anderen Erkrankungen erleichtern können. Aus der Knochenmarkstanze wird eine sogenannte Knochenmarkhistologie, bei der die Knochenmarkzellen in ihrer Gesamtheit bzw. in ihrer Lage zueinander beurteilt werden können, gemacht. Hierfür wird der gewonnene Zylinder zunächst entkalkt, in Parafin eingebettet, hauchfein geschnitten, gefärbt und ebenfalls unter dem Mikroskop angeschaut und beurteilt. Da die einzelnen Laborschritte bei der Herstellung der Knochenmarkhistologie zeitintensiver sind, braucht es länger (ca. 1 Woche) bis ein Ergebnis vorliegt.

Bei dem Befund oder dem dringenden Verdacht auf eine Aplastische Anämie werden zahlreiche weitere Untersuchungen durchgeführt. Einerseits um andere Diagnosen auszuschließen, andererseits um die möglichen Ursachen (z: B. toxisch, infektiös) der Aplastischen Anämie abzuklären und den Schweregrad der Aplastischen Anämie festzulegen und schließlich um auszuschließen, dass es Kontraindikationen gegen die verschiedenen Therapiemöglichkeiten gibt.

Üblicherweise werden folgende Untersuchungen durchgeführt:

  • Anamnese
  • Körperliche Untersuchung
  • mikroskopisches Differentialblutbild, Retikulozytenzahl
  • KM-Zytologie /-histologie mit Zytogenetik
  • GPI-verankerte Proteine (Defizienz bei bis zu 70% der AA-Fälle)
  • Virusdiagnostik: Hepatitis A, B, C; HIV; EBV, evt.CMV
  • Vitamin B12, Folsäure, Eisenstatus
  • antinukleäre und Anti-DNA Antikörper
  • Leberfunktionstests, OBS, EKG, Herz-Echo, Rö-Thorax
  • Nach Diagnosesicherung altersabhängig HLA-Typisierung Pat. und Geschwister
  • Bei Verdacht auf angeborenes KM-Versagenssyndrom weiterführende Diagnostik (z.B. Chromosomenbruchanalyse, Telomerlängenbestimmung, Mutationsanalyse Telomerkomplex)
  • HLA-Typisierung

 

(Vorsorge-)Maßnahmen mit der Diagnose AA (Supportive Therapie)

Eine aplastische Anämie kann ein medizinischer Notfall sein oder werden. Auf Grund von Komplikationen wie Infektionen oder Blutungen, aber auch zu verschiedenen Therapien kann ein stationärer Aufenthalt notwendig werden. Für die intensive spezifische Therapie der Erkrankung also ATG-Therapie oder Stammzelltransplantation sollte eine rasche Vorstellung in einer Klinik erfolgen, die ausreichend Erfahrung mit diesem seltenen Krankheitsbild besitzt. Dies gilt natürlich auch für die ambulante Betreuung.

Bluttransfusion

Blutübertragungen können bei entsprechenden Symptomen (Blutungen, Anämie) vorrübergehend die fehlenden Blutzellen ersetzen. Dabei wird nicht das gesamte Blut transfundiert, sondern nur jeweils die Zellart, die benötigt wird. Hierfür wird nach der Blutspende das Blut zunächst untersucht um übertragbare Infektionen auszuschließen, dann werden die weißen Blutkörperchen entfernt, im Anschluß werden die verschiedenen Blutbestandteile aufgetrennt, und konzentriert. Dadurch erhält der Patient nur die Zellart , die er benötigt. Familienmitglieder sind als Blutspender verboten, solange eine Knochenmarktransplantation in Betracht kommt.

Die roten Blutzellen können durch Erythrozytenkonzentrate ersetzt werden. Die Notwendigkeit der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten sollte nur bei Bedarf erfolgen, dies bedeutet bei Anämiesymptomen aber auch bei sehr niedrigen Hämoglobinwerten (<7,5 g/dl) ohne typische Anämiesymptome, da es bei einer dauerhaften Sauerstoffunterversorgung zu Organschäden kommen kann. Die transfundierten Erythrozyten bleiben für mehrere Wochen bis Monate im Körper. Um eine gute Verträglichkeit zu gewährleisten wird das verwendete Präparat nicht nur nach der Blutgruppe (0, A, B, AB) und dem Rhesusfaktor ausgesucht, sondern jedes einzelne Präparat wird individuell für den jeweiligen Patienten ausgetestet. Dafür wird bei einer Verträglichkeitsprobe, der sogenannten Kreuzprobe, im Labor Blut des Patienten mit Blut aus dem Erythrozytenkonzentrat gemischt und untersucht. Dies dauert zwar, insbesondere wenn Antikörper vorliegen und daher nicht so einfach ein passendes Erythrozytenkonzentrat gefunden werden kann, dient aber der Sicherheit der Transfusion.

Bei Blutungen können Thrombozytenkonzentrate transfundiert werden, um Komplikationen zu vermeiden. Da Blutungen bei niedrigen Thrombozytenzahlen lebensbedrohliche akute Notfälle sein können, muss in diesen Fällen sofort gehandelt werden. Um entsprechende Blutungskomplikationen zu vermeiden, kann es gerade in der ambulanten Betreuung notwendig sein, bei sehr niedrigen Thrombozytenzahlen vorbeugend Thrombozytenkonzentrate zu geben. Da die Lebensspanne von Blutplättchen deutlich kürzer als die der roten Blutkörperchen ist, können die übertragenen Blutplättchen nur wenige Tage überleben. Bei einer sehr geringen bis fehlenden Restproduktion von Thrombozyten im Knochenmark kann es daher nötig sein, mehrmal pro Woche Thrombozytenkonzentrate zu transfundieren. Thrombozyten (Blutplättchen) tragen auch Gewebemerkmale (HLA-Marker), die für jede Person unterschiedlich und „typisch“ sind. Bei einem Teil der Patienten treten Antikörper gegen diese HLA-Marker auf. Dies kann spontan, im Rahmen von Erkrankungen oder nach Schwangerschaften geschehen. Bevor die weißen Blutkörperchen aus den Blutpräparaten entfernt wurden, waren auch häufige Transfusionen eine mögliche Ursache für die Bildung von HLA-Antikörpern. Liegen solche HLA-Antikörper vor, werden die transfundierten Blutplättchen sofort zerstört, es kommt zu keinem ausreichenden Thrombozytenanstieg nach „normaler“ Thrombozytenkonzentrattransfusion. Für diese Patienten müssen speziell sogenannte HLA-kompatiblen Thrombozytenkonzentrate hergestellt werden, für die sich Spender mit passenden HLA-Merkmalen zur Verfügung stellen.

Die Übertragung von weißen Blutkörperchen wird nicht routinemäßig durchgeführt. Es gibt jedoch die Möglichkeit Granuloztenkonzentrate zu transfundieren. Da die Lebenzeit der Granulozyten jedoch nur wenige Stunden beträgt, ist dieses Verfahren nur in Ausnahmefällen sinnvoll. Wie für die HLA-kompatiblen Thrombozytenkonzentrate müssen auch hier spezielle HLA-idente Blutspender über eine Apheresemaschine die Blutzellen spenden.

Durch die sogenannte Blutkomponententherapie, bei der der Patient nur die Blutbestandteile erhält, die er auch wirklich braucht, die Entfernung der weißen Blutkörperchen, wodurch zum Beispiel Unverträglichkeitsreaktionen reduziert werden und die Kontrolle von Infektionserregern sind Bluttransfusionen heutzutage sehr sicher und gut verträglich.

Eisenüberladung und Chelatortherapie

Die relevanteste unerwünschte Wirkung der Erythrozytenkonzentrate dürfte zur Zeit die Eisenüberladung sein. In den roten Blutkörperchen ist Eisen, beim Abbau der Erythrozyten wird dieses freigesetzt. Da unser Körper kein System besitzt, um Eisen aktiv auszuscheiden lagert es sich in verschiedenen Organen ab. Das in den Organen abgelagerte Eisen kann die jeweiligen Organe ( insbesondere Leber, Herz, Niere, Knochenmark) schädigen. Dies ist besonders bei Patient mit Aplastischer Anämie oder Myelodysplastischen Syndrom relevant, da durch die schlechte Knochenmarkfunktion die Erythrozytenneubildungsrate vermindert ist, dieses Eisen also nicht einfach in neue rote Blutkörperchen eingebaut werden kann. Dies gilt insbesondere bei Patienten, welche nicht zeitnah transplantiert werden oder auf Immunsuppression nicht ansprechen und langfristig transfundiert werden müssen. In der Regel sind in den ersten Monaten nach Diagnose noch keine Ferritin- bzw. Lebereisenwerte erreicht, welche eine sofortige Chelattherapie erfordern. Man sollte daher mindestens 4-6 Monate nach Einleitung der Immunsuppression abwarten. Bei Erreichen einer Remission kann eine Eisenüberladung mit Aderlässen behandelt werden. Bei andauernder regelmäßiger Transfusionsbedürftigkeit ist bei Serumferritin-Spiegeln über 1.000 ng/ml eine Chelattherapie (Medikamente, die Eisen aus dem Körper schleußen) zu empfehlen. Dies gilt insbesondere auch für Transplantationskandidaten, da eine Eisenüberladung mit höherer Transplantations-assoziierte Mortalität und schlechterem Überleben assoziiert ist.

Antibiotika

Wegen ihrer kurzen Lebensdauer können weiße Blutzellen nicht regelhaft mit Blutprodukten ersetzt werden. Deshalb muss bei einer Infektion sehr schnell therapeutisch reagiert werden. Bei Fieber unter erniedrigter Granulozyten-/Neutrophilenzahl ist eine sofortige Vorstellung beim Arzt notwendig, der dann entscheidet, ob und welche Therapie notwendig ist. In bestimmten Fällen kann auch der vorbeugende Einsatz von Antibiotika und Antimykotika (gegen Pilze) sinnvoll sein.

In Ausnahmefällen kann auch der Einsatz von granulozytenstimulierenden Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF) erwogen werden.

Isolation

Die größte Gefahr für Infektionen geht von der eigenen Keimflora (z. B. Darm, Mundschleimhaut aus). In bestimmten Situationen (z.B. nach Stammzelltransplantation) kann jedoch auch eine Isolation von anderen Menschen notwendig sein. Besucher müssen dann Mundschutz und Reinkittel tragen und sich ihre Hände sorgfältig waschen, bevor sie den Patienten berühren dürfen. Im Normalfall ist dies, wenn es vom behandelnden Arzt nicht ausdrücklich angeraten wird, nicht notwendig. Natürlich sollte bei Neutropenie/Granulozytopenie (<0,5 G/l) auf verschiedene Verhaltensmaßnahmen geachtet werden. :

  • enger Kontakt mit Menschen, die an Infektionen erkrankt sind, ist zu meiden
  • enger körperlicher Kontakt zu Tieren ist zu meiden
  • Einhalten üblicher Hygienemaßnahmen (z. B. Händewaschen, Mundpflege, bei rohen Lebensmittel auf Frische und Reinigung achten)
  • Starken Kontakt mit Pilzsporen meiden (keine Biotonne reinigen oder Kompost umsetzen)

 

Aktivitäten

Das prinzipielle Ziel bei der Behandlung einer aplastischen Anämie ist neben der Heilung das Erreichen einer möglichst „normalen“ Lebenssituation. Es gibt keine Aktivitäten, die prinzipiell für alle Aplastischen Anämie-Patienten „verboten“ sind. Die Entscheidung erfolgt in Abhängigkeit von den Blutwerten und dem individuellen Befinden des Patienten.

So sind sportliche Betätigungen generell anzuraten, da durch die Bewegung ein besserer Allgemeinzustand und eine bessere Belüftung der Lungen erzielt werden kann. Neben den positiven körperlichen Auswirkungen sind auch die positiven Auswirkungen auf die Psyche erwähnenswert. Es sollte jedoch darauf geachtet werden, dass keine Überforderung auftritt. Es ist daher ratsam Sport unter Pulskontrolle zu betreiben. Dies ist insbesondere bei Anämie ratsam, da bei einer Reduktion der Erythrozyten der Körper häufig versucht diesen Mangel durch einen gesteigerten Herzschlag auszugleichen. Durch unkontrollierte körperliche Belastung könnte es daher bei Patienten mit Anämie schneller zu einer zu starken Belastung des Herzens kommen als bei Menschen mit normalen Hämoglobinwerten.

Insbesondere bei Thrombozytopenie sollte auf verletzungsträchtige Sportarten (z.B. Kampfsport) verzichtet werden.

Therapie

 

Zur Behandlung der aplastischen Anämie stehen grundsätzlich zwei Therapiemaßnahmen zur Verfügung. Entweder die Stammzelltransplantation/Knochenmarktransplantation (SZT/KMT) oder eine sogenannte Immunsuppressive Therapie (IST), d. h. eine Behandlung mit Medikamenten, welche die Funktion des Immunsystems beeinflussen. Die grundsätzliche Entscheidung welche Therapie zu welchem Zeitpunkt welchem Patienten empfohlen wird, hängt von der individuellen Situation des Patienten ab. Wesentliche Punkte zur Entscheidung sind hierbei die Schwere der Erkrankung, das Alter des Patienten und ob ein HLA-identer Geschwisterspender vorhanden ist. Daher ist es bei jüngeren Patienten (in jedem Fall bei < 40 Jahre , möglichst auch bei < 60 Jahre) mit schwerer aplastischer Anämie sinnvoll direkt bei Diagnosestellung eine HLA-Typisierung von Patient und Geschwistern durchzuführen. Besteht eine Therapieindikation sollte die Therapie möglichst schnell begonnen werden, um Komplikationen zu vermeiden. Dies gilt für die Transplantation ebenso wie für die immunsuppressive Therapie. Daher ist eine frühzeitige Therapieplanung in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum wichtig. Spontane hämatologische Remissionen kommen bei schwerem Knochenmarksversagen praktisch nicht vor. Ohne Einleitung einer spezifischen Therapie führt die schwere aplastische Anämie (SAA) beim Großteil der Patienten zum Tode.

Mit den genannten spezifischen Therapiemaßnahmen (SZT und IST) kann die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten erfolgreich behandelt werden.

Bei der sogenannten „nicht schweren aplastischen Anämie“ (NSAA) kann man (und sollte man) in bestimmten Situationen durchaus zuwarten ohne eine intensive Therapie durchzuführen.

Allogene Stammzelltransplantation (SZT)/ Knochenmarktransplantation (KMT) allgemein

Bei der allogenen KMT wird durch verschiedene Maßnahmen (Chemotherapie, Antikörpertherapie, Bestrahlung) das Knochenmark komplett zerstört. Diese Maßnahme nennt man Konditionierung und benötigt ein paar Tage vor der eigentlichen KMT. Da sich das Knochenmark nach dieser Prozedur nicht mehr von selbst erholen kann, müssen neue Stammzellen zugeführt werden. Diese spendet bei der; allogenen Stammzelltransplantation ein freiwilliger gesunder Spender (verwandt oder nicht-verwandt). Hiebei können entweder sogenannte periphere Blutstammzellen (PBSZ) oder Knochenmarkstammzellen verwendet werden. Für die Gewinnung der PBSZ bekommt der Spender über mehrere Tage G-CSF oder GM-CSF gespritzt, damit die Stammzellen aus dem Knochenmark ins Blut wandern. Dann muß er 1-2 Tage mit Schläuchen verbunden an einer speziellen Maschine (Apheresegerät) sitzen, die die Stammzellen aus dem Blut herausfiltert. Für die Stammzellspende direkt aus dem Knochenmark wird der Spender wie bei der Knochenmarkdiagnostik punktiert, allerdings so häufig, dass es in Narkose durchgeführt werden muß. Beide Verfahren sind für die Spender durchaus mit Belastungen und gewissen Risiken verbunden. Für die Aplastische Anämie hat sich gezeigt, dass die Therapie mit den Knochenmarkstammzellen zu besseren Ergebnissen führt. Wenn irgendwie möglich sollten daher Knochenmarkstammzellen verwendet werden.

Unabhängig von der Gewinnungsmethode werden die Stammzellen dann gereinigt und auf Infektionserreger untersucht. Dann erhält der Patient die gesunden Stammzellen. Die eigentliche Transplantation verläuft wie eine Bluttransfusion. Wenn alles gut geht, „wachsen“ die Spenderstammzellen an und führen zu einer normalen Knochenmarkfunktion/Blutbildung. Für eine KMT muss man mit einem stationären Aufenthalt von mindestens 4-6 Wochen rechnen.

Mögliche Komplikationen bei der AA sind:

  1. Toxische Nebenwirkungen während der Konditionierungstherapie
  2. Infektionen
  3. Graft versus host disease = GvHD,. Hierbei reagieren die Spenderzellen gegen die körpereigenen Zellen. Dadurch kann eine Immunsuppressive Therapie (Unterdückung des Immunsystems), eventuell auch dauerhaft, notwendig werden (akute GvHD Grad III-IV 12-30%, chronische GvHD 30-40% der Patienten mit KMT)
  4. Transplantatabstoßung (graft rejection 4-14 % der Fälle)

 

HLA-idente KMT (Familienspender)

Bei jungen Patienten (< 40 Jahre) mit schwerer oder sehr schwerer aplastischer Anämie (SAA oder VSAA) und Verfügbarkeit eines Geschwisterspenders, welcher in den Gewebsverträglichkeitsstrukturen (HLA) mit dem Patienten übereinstimmt (HLA-ident), ist die bevorzugte Erstlinientherapie eine HLA-idente allogene Geschwister-KMT.

HLA-idente KMT (Fremdspender)

Eine Transplantation von Knochenmark eines nicht-verwandten HLA-identen Spenders (Fremdspenders) wird als erste Therapiemaßnahme bei Patienten, die jünger als 18 Jahre sind und keinen HLA-identen Familienspender besitzen, empfohlen. Wichtig ist, dass eine sogenannte Feintypisierung gemacht wird, und Spender und Empfänger in dieser komplett ident sind.

In den letzten Jahren konnte die Komplikationsrate bei der HLA-identen Fremdspendertransplantation deutlich reduziert werden, so dass sie zunehmend Einsatz findet. Insbesondere bei Patienten < 40 Jahre mit fehlendem Therapieansprechen auf eine immunsuppressive Therapie ist sie die Therapie der Wahl.

Immunsuppressive Therapie (IST)

Bei der intensivierten immunsuppressiven Therapie handelt es sich um eine Kombination aus Antithymozytenglobulin (ATG)/Antilymphozytenglobulin (ALG) und Ciclosporin A (CSA). Zur Unterdrückung von akuten Nebenwirkungen werden zusätzlich für eine kurze Zeit Steroide gegeben. ATG/ALG wird üblicherweise für 4-5 Tage über einen zentralen Zugang in eine große Vene gegeben. CSA wird als Tablette oder Saft eingenommen. Es muß mindestens 6 Monate eingenommen werden, ehe es langsam reduziert werden kann. Bei einem Teil der Patienten muß CSA jedoch länger oder dauerhaft gegeben werden um den Therapieerfolg aufrecht zu erhalten. Bei fehlendem Ansprechen kann eine Wiederholung der ATG/ALG-Therapie nach 4 – 6 Monaten erfolgen. Der Hintergrund der Wirksamkeit der immunsuppressiven Therapie bei der AA ist der Einfluss des Immunsystems bei der Entstehung der Erkrankung. Es konnte gezeigt werden, dass im Knochenmark von AA-Patienten T-Lymphozyten vorhanden sind, die sich gegen die eigenen Knochenmarkstammzellen richten. ATG/ALG ist ein Antikörper, der diese T-Zellen zerstört. Durch die Entfernung der T-Lymphozyten erhält das Knochenmark die Möglichkeit sich wieder zu erholen. Im Normalfall kommt es zunächst zu einer Verschlechterung der Blutbildsituation ehe eine Besserung eintritt. Für eine ATG/ALG-Therapie muss man mit einem stationären Aufenthalt von ca. 4 Wochen rechnen.

Wichtig ist zu wissen, dass das CSA ein wesentlicher Faktor für das Therapieansprechen der Erkrankung ist. Um eine optimale Wirkung zu erzielen wird ein CSA-Talspiegel im Blut (vor Medikamenteneinnahme gemessen) von 175-250 ng/ml angestrebt. Damit ein stabiler Wirkspiegel erreicht wird, sollte die Medikamenteneinnahme sehr regelmäßig erfolgen. Die CSA-Therapie kann manchmal wegen möglicher Nebenwirkungen problematisch sein. Zu diesen Nebenwirkungen gehören eine Verschlechterung der Nierenfunktion, ein Erhöhung des Blutdruckes, eine Vermehrung des Zahnfleisches (Gingivahyperplasie), eine Vermehrung des Haarwuchses oder Zittern (Tremor). Diese unerwünschten Wirkungen müssen jedoch nicht auftreten. Ist nach Therapieansprechen das Absetzen der CSA-Therapie geplant, ist es wichtig sehr langsam auszuschleichen um einen Krankheitsrückfall zu vermeiden.

Die Indikation für eine ATG-/CSA-Therapie in der Erstlinientherapie besteht bei:

  1. nSAA mit Substitutionsbedarf
  2. SAA/vSAA bei Patienten > 40 Jahre
  3. SAA/vSAA bei Patienten < 40 Jahre und Fehlen eines HLA-identen Familienspenders oder bei sonstigen Gründen, die gegen eine SZT sprechen

Durch die intensivierte immunsuppressive Therapie kann bei etwa 50-75% der Patienten eine Heilung (komplette Remission, CR) oder zumindest eine deutliche Besserung (partielle Remission, PR), bei der Transfusionsunabhängigkeit und eine deutliche Reduktion des Infektions- und Blutungsrisikos besteht, erzielt werden. Es dauert allerdings durchschnittlich etwa 2-4 Monate, bei manchen Patienten auch 6 Monate, bis eine Besserung der Blutwerte einsetzt. Das Risiko für einen Rückfall der Erkrankung (Rezidiv) liegt bei ca. 35% Diese Daten stammen aus der Zeit als das langsame CSA-Ausschleichen noch nicht der übliche Standard war, Unter sehr langsamer CSA-Reduktion ist das Rückfallrisiko vermutlich geringer.

Mögliche Komplikationen sind:

  1. Häufigste Frühkomplikation: Infektionen.
  2. Spätkomplikationen: Übergang in Myelodysplastisches Syndrom oder Akute Myeloische Leukämie (4% der Patienten nach 6 Jahren), neue paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie-Population (7 % der Patienten nach 6 Jahren),

Aktuelle Daten zeigen, dass ATG, das aus Pferden gewonnen wurde, deutlich besser wirkt als ATG, das aus Kaninchen gewonnen wird. Pferde-ATG ist in Deutschland zur Zeit nicht routinemäßig verfügbar und muß daher über die internationale Apotheke bestellt werden. Da es sich um ein teures Medikament handelt, sollte die Kostenübernahme mit der Krankenkasse vorab geklärt werden.

Alternative Immunsuppressive Therapien

Es gibt auch andere Medikamente, die über den selben Mechanismus der Immunsuppression wirken. Dazu gehört zum Beispiel Alemtuzumab, ebenfalls ein Antikörper der gegen T-Lymphozyten wirkt. Dieses Medikament wird hauptsächlich bei der Chronisch lymphatischen Leukämie eingesetzt, konnte aber auch bei der aplastischen Anämie in Studien gerade bei älteren Patienten gute Ansprechraten zeigen. Allerdings sollte die Anwendung zunächst weiter im Rahmen von Studien erfolgen. Ein Vorteil dieses Medikamentes ist, dass es nur unter die Haut gespritzt werden muß, dafür also kein stationärer Aufenthalt notwendig ist.

Sonstiges

Therapien ohne nachgewiesene Wirksamkeit (z. B. Kortikosteroid-Monotherapie; Monotherapie mit hämopoetischen Wachstumsfaktoren) sollten unterlassen werden, da sie nur Zeitverlust bedeuten und die Ausgangssituation des Patienten im Hinblick auf eine der bewährten Therapie-Möglichkeiten wesentlich verschlechtern können!

Aussichten vor einigen Jahren

Noch in den sechziger und siebziger Jahren gab es so gut wie keine Hilfe für Patienten mit aplastischer Anämie. Es gab keine wirksamen Medikamente. Da spontane Heilungen äußerst selten sind, hatten die Patienten mit einer schweren Form dieser Krankheit eine Lebenserwartung von wenigen Wochen oder Monaten. Patienten mit einer weniger gravierenden Form lebten zwar länger, mussten aber stets behandelt werden und waren vielen möglichen Komplikationen ausgesetzt.

In den achtziger Jahren brachte die Knochenmarktransplantation (KMT) neue Hoffnung für Patienten mit aplastischer Anämie. Viele von ihnen konnten dadurch geheilt werden (wenn ein Geschwisterspender – Familienspender gefunden wurde). Zudem gab es die Möglichkeit mit Antilymphozytenglobulin (ALG) /Antithymozytenglobulin (ATG) behandelt zu werden und so eine Remission (Heilung oder Besserung des Zustandes) des Knochenmarks zu erreichen.

In den neunziger Jahren konnte die Komplikationsrate der Knochenmarktransplantationen deutlich gesenkt und dadurch die Überlebens- und Heilungschancen deutlich gesteigert werden.Vorausgesetzt es fand sich ein geeigneter (HLA-identer) Spender, wurde nun auch vermehrt die Fremdspender -Transplantation mit einem nicht-verwandten Spender praktiziert.

Wie sind die Aussichten heute?

Eine Knochenmarktransplantation (KMT) ist die effektivste, aber auch die nebenwirkungsreichste Therapie. Voraussetzung ist die Verfügbarkeit eines geeigneten Knochenmarkspenders. Ein Geschwister mit passendem Gewebetyp ist der beste Knochenmarkspender. Alternativen sind Spender aus dem erweiterten Familienkreis.

Die Risiken der „Fremdspendertransplantation“ bei AA-Patienten sind generell höher und wiegen schwerer als die Risiken der Immunsuppression. Sorgfältig ausgewählte unverwandte Spender kommen nur für Patienten in Betracht, bei denen es keinen passenden Geschwisterspender gibt und die IST-Behandlung nicht erfolgreich war. In bestimmten Fällen sind die Risiken aber dennoch gerechtfertigt und es wird eine Fremdspendertransplantation in Erwägung gezogen und durchgeführt.

Eine Altersbeschränkung ergibt sich daraus, dass eine KMT für ältere Personen zu belasten ist. Wenn der Patient die KMT überlebt und keine Langzeitnebenwirkungen (z. B. LangzeitGvHD – Graft-versus-Host Krankheit – eine Reaktion des neuen Knochenmarkes auf den Körper) auftreten, ist er als geheilt anzusehen und kann wieder ein normales Leben führen.

Eine immunsuppressive Therapie (IST) kann in fast jedem Alter durchgeführt werden. Diese medikamentöse Behandlung ist weniger belastend, benötigt aber 2–4 Monate bis sich eine Besserung der Blutwerte zeigt. Im Gegensatz zur KMT neigt diese Therapieform allerdings zu Rückfällen (Rezidiv). Was nur heißt, dass ein Rezidiv möglich ist, aber nicht sein muss. Für Patienten ohne passenden Knochenmarkspender kann eine Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten angebracht sein. Ein Teil mit IST behandelter Patienten können langfristig wieder ein normales Leben führen. Doch leider schlägt diese Therapie – aus bisher noch nicht bekannten Gründen – nicht bei allen Patienten an.

Für einen geringen Anteil von Patienten besteht nach einer Behandlung mit IST ein zusätzliches Risiko im Verlauf an AML/MDS (akute myeloische Leukämie/Myelodysplastisches Syndrom) zu erkranken. Es besteht auch die Möglichkeit sekundär eines Übergangs in das Krankheitsbild der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH).

 

Fragen, die oft gestellt werden

Kann eine aplastische Anämie durch schlechte Ernährung oder durch Vitaminmangel hervorgerufen werden?

Eine aplastische kann nicht durch eine bestimmte Ernährung hervorgerufen oder geheilt werden. Auch ein Vitaminmangel kann keine aplastische Anämie verursachen.

Die Vorstellung kommt vermutlich daher, da „einfache“ Anämien (Rückgang der roten Blutzellen ohne Störung der Knochenmarkfunktion) durch Blutverlust, chronische Erkrankungen und eben auch , durch den Mangel an bestimmten Vitaminen und Eisen verursacht werden können..

Bei Patienten die an einer PNH leiden, kann jedoch die Zufuhr von verschiedenen Vitaminen (Folsäure, Vitamin B12) sinnvoll sein, da hier auf Grund des Zellzerfalls eine gesteigerte Blutzellbildungsrate (sofern eine evt. begleitende Aplastische Anämie dies zulässt) vorliegt.

Können Bluttransfusionen nicht die notwenigen Zellen ersetzen?

Bluttransfusionen können die fehlenden Blutzellen ersetzen, aber die aplastische Anämie nicht heilen.

Generell ist eine Transfusionstherapie heute sehr sicher. Alle Blutspender werden in Hinblick auf mögliche Erkrankungen und Risiken befragt, alle Blutpräparate werden auf Infektionen untersucht. Zusätzlich werden seit 2004 in Deutschland die Leukozyten (weißen Blutkörperchen) entfernt, um die Präparate besser verträglich zu machen.

Ist eine aplastische Anämie ansteckend oder vererblich?

Die erworbene aplastische Anämie ist weder ansteckend noch vererblich! Genau genommen unterscheidet man die „erworbene aplastische Anämie“ und die „kongenitale (angeborene) aplastische Anämie“. Die häufigste Form der kongenitalen aplastische Anämie ist die Fanconi-Anämie. Daneben gibt es aber auch seltenere Formen.

Wer bekommt eine Aplastische Anämie?

Jeder kann davon betroffen sein, Kinder wie Jugendliche, Männer wie Frauen. Sie kommt bei allen Rassen und Hautfarben vor

Woher kommt die Krankheit?

Man weiß nicht, was der Grund (oder die Gründe) einer aplastischen Anämie ist (sind). Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Patienten mit aplastischer Anämie bisher nicht erkannte Defekte von Stammzellen nachweisbar sind. In der Mehrzahl der Fälle kann die Ursache der Erkrankung nicht ermittelt werden. Bei einem kleinen Teil werden Medikamente, Chemikalien (z. B. Benzol, Lindan, PCP, Dioxin, Farbstoffe und „Glues“, Pestizide, Lösungsmittel und Benzpyrene) oder Viren (z. B. bestimmte Erreger der infektiösen Leberentzündung) als Auslöser angeschuldigt. Sie stehen in Verdacht für einige Menschen das Risiko für eine solche Erkrankung zu erhöhen. Tausende von Menschen sind aber denselben Risiken ausgesetzt und bekommen dennoch keine aplastische Anämie. Im Kindesalter wird meist eine immunologische Ursache in Betracht gezogen.

Intensive radioaktive Bestrahlung kann eine Ursache sein, die aber nur selten vorkommt. In sehr seltenen Fällen können auch Medikamente eine Reaktion auslösen, die dann zu einer SAA führt.

Es wird heute angenommen, dass eine Veranlagung bestehen muss. So können verschiedene äußere Einflüsse, Medikamente, Viren oder Toxine eine Schädigung der Stammzellen und eine Autoimmunreaktion (d. h. die Stammzellen richten sich gegen sich und so selbst zu Grunde) gegen die Stammzellen auslösen. Noch immer ist die Entstehung ein Rätsel der Medizin.

Zählt eine Aplastische Anämie zu den Krebskrankheiten?

Wenn auch die Krankheit unbehandelt meist – und selbst mit Behandlung manchmal noch – zum Tode führt, ist eine aplastische Anämie keine Krebskrankheit. Auch wenn manchmal bei der Diagnosestellung zunächst eine Leukämie vermutet wird. Bei einer Leukämie kann auch die Produktion der roten Blutkörperchen und der Thrombozyten verhindert sein, wenn das Knochenmark mit den weißen Blasten überschwemmt ist. Dieselben Symptome (Blässe, blaue Flecken, Infekte, Abgeschlagenheit) zeichnen auch den Beginn einer Leukämie aus.

In seltenen Fällen können Patienten mit einer aplastischen Anämie zu einem späteren Zeitpunkt auch eine Leukämie bekommen.

Über ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) kann sich aus einer aplastischen Anämie eine chronisch myeloische oder akute myeloische Leukämie entwickeln.

Wie oft kommt eine Aplastische Anämie vor?

Die Aplastische Anämie ist eine sehr seltene Krankheit. Die Häufgkeit der Neuerkrankung liegt geschätzt in Mitteleuropa bei ca. 2–3 Fällen pro 1 Million Menschen und Jahr. In Deutschland liegt die Neuerkrankung mit aplastischer Anämie bei Kindern unter 16 Jahren bei ca. 25 pro Jahr, bei Erwachsenen sind es ca. 160 bis 200 Patienten.

Rehabilitation

Sollte auf Grund der aplastischen Anämie eine Teilnahme am „normalen“ Leben nicht mehr wie gewohnt möglich sein, ist eines der Therapieziele dieses wieder zu ermöglichen.

Dies trifft unabhängig vom Alter und der durchgeführten Therapie zu.

Zum Erreichen dieses Zieles kann eine Kur- /Rehamaßnahme, ambulante Physiotherapie/Krankengymnastik oder eine psychologische oder psychotherapeutische Betreuung sinnvoll sein. Diese Maßnahmen sollten individuell auf den Patienten abgestimmt werden.

Sind intensive Therapiemaßnahmen geplant, ist es sinnvoll Kur-oder Rehamaßnahmen erst nach diesen Therapien durchzuführen. Krankengymnastik/Physiotherapie bzw. eine psychologische und psychotherapeutische Betreuung sind auch therapiebegleitend sinnvoll.

Bei der Wiedereingliederung an aplastischer Anämie erkrankter Kinder nach Abschluss der IST bzw. nach KMT kann wegen der hohen psychosozialen Belastung der Familien eine familienorientierte Kurmaßnahme in einer pädriatisch-onkologischen Nachsorgeeinrichtung sinnvoll sein.

 

Broschüren zum Download

 

Eisenüberladung bei AA und MDS

Eine Broschüre zu diesem Thema finden Sie hier auf der Seite der Deutschen Leukämie- & Lymphom-Hilfe (DLH).

Ratgeber für Patienten nach allogener Knochenmark- und Stammzelltransplantation

Eine Broschüre zu diesem Thema finden Sie hier auf der Seite der Deutschen Leukämie- & Lymphom-Hilfe (DLH).

Infektionen? Nein Danke! Wir tun was dagegen!

Eine Broschüre zu diesem Thema finden Sie hier auf der Seite der Deutschen Leukämie- & Lymphom-Hilfe (DLH).

 

Weitere Literatur

 

Was ist aplastische Anämie?
Deutsche Leukämie-Forschungshilfe (2001); Dr. med B. Höchsmann (2012)

Symptome der Erkrankung
Deutsche Leukämie-Forschungshilfe (2001); AA e.V. (2001); Dr. med B. Höchsmann (2012)

Diagnostik
Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier (2001); Dr. Monika Führer (1997); Deutsche Leukämie-Forschungshilfe (2001); Dr. med B. Höchsmann (2012)

(Vorsorge-) Maßnahmen mit der Diagnose AA (Supportive Therapie)
Deutsche Leukämie-Forschungshilfe (2001); Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier (2001); Dr. Monika Führer (1997); AA eV. (2001); Dr. med B. Höchsmann (2012)

Therapie
Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier (2000); Prof. Dr. Wolfgang Hinterberger (2000); PD Dr. Norbert Frickhofen (1999); AA e.V. (2001); Dr. med B. Höchsmann (2012)

Aussichten vor einigen Jahren
Deutsche Leukämie-Forschungshilfe (2001); AA e.V. (2001); Dr. med B. Höchsmann (2012)

Wie sind die Aussichten heute?
PD Dr. Norbert Frickhofen (1999); AA e.V. (2001); Dr. Monika Führer (1997); Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier (2000); Dr. med B. Höchsmann (2012)

Fragen, die oft gestellt werden …
Deutsche Leukämie-Forschungshilfe (2001); AA e.V. (2001); Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier (2000); Dr. med B. Höchsmann (2012)

Wer bekommt eine aplastische Anämie?
Deutsche Leukämie-Forschungshilfe (2001)

Woher kommt die Krankheit?
Deutsche Leukämie-Forschungshilfe (2001); Prof. Dr. Wolfgang Hinterberger (2000); Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier (2000); AA e.V. (2001)

Zählt eine aplastische Anämie zu den Krebskrankheiten?
Deutsche Leukämie-Forschungshilfe (2001); AA e.V. (2001)

Wie oft kommt eine aplastische Anämie vor?
Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier (2001)

Rehabilitation
Dr. Monika Führer (1997); AA e.V. (2001); Dr. med B. Höchsmann (2012)

PNH – Paroxismale nächtliche Hämoglobinurie
PD Dr. Jörg Schubert (2000); Prof. Dr. Arnold Ganser (2000); AA e.V. (2001); Dr. med B. Höchsmann (2012)

Eisenüberladung bei AA und MDS
Prof. Dr. med. Norbert Gattermann (2015); Dr. Corinna Strupp (2015); DLH e.V. (2015); AA e.V. (2015)

Quellenhinweise

Wir möchten uns an dieser Stelle noch einmal bei allen Beteiligten für die freundliche Unterstützung zur Gestaltung der Texte recht herzlich bedanken. Ebenso möchten wir uns auch ganz herzlich bei Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier und Frau Dr. med B. Höchsmann , die uns freundlicherweise bei der Aktualisierung der Seiten unterstützt haben und bei Prof. Dr. Alois Gratwohl, der immer bei evtl. Fragen ganz schnell mit Rat zu Hilfe war und ist, bedanken. Vielen Dank!