APLASTISCHE ANÄMIE (AA)

 

1 Was ist eine AA?

2 Symptome

3 Diagnostik

4 Klinischer Verlauf

5 Therapie

6 Prognose

7 Register


1 WAS IST EINE AA?

 

1.1 Allgemeines

Die Aplastische Anämie ist eine nicht bösartige (nicht maligne) hämatologische Erkrankung. Ihr liegt eine Störung der Knochenmarkfunktion zugrunde, bei der es zu einer verminderten Bildung von Blutzellen kommt.
Je nach Zeitpunkt des Auftretens einer Aplastischen Anämie im Hinblick auf das Lebensalter unterscheidet man angeborene (z.B. Diamond-Blackfan- oder Fanconi-Anämien) von erworbenen Formen. Letztere können in jedem Lebensalter auftreten.

1.2 Vorkommen (Epidemiologie)

Die Krankheitshäufigkeit (Inzidenz) liegt in Mitteleuropa bei 2-3 Neuerkrankungen pro 1 Million Menschen und Jahr. Damit gehört die Aplastische Anämie zu den sehr seltenen Erkrankungen. Die meisten Betroffenen erkranken zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr sowie oberhalb des 60. Lebensjahres, wobei beide Geschlechter gleich häufig betroffen sind.

1.3 Entstehung (Pathogenese)

Studien zufolge greift eine Unterart der Lymphozyten des eigenen Immunsystems Zellen im Knochenmark an und verhindert durch diesen Autoimmunprozess die Bildung neuer Blutzellen.
In den meisten Fällen lässt sich eine Ursache für die Entstehung einer Aplastischen Anämie nicht ermitteln, sodass der Ursprung der Erkrankung ungeklärt (idiopathisch) bleibt. In einigen Fällen vermutet man Arzneistoffe, giftige (toxische) Stoffe oder eine Virusinfektion als Ursache.

1.4 Diagnosekriterien und Klassifizierung

Damit man bei einer Erkrankung von einer Aplastischen Anämie ausgehen kann, müssen die folgenden Kriterien erfüllt sein:

  • Die Anzahl der Zellen im Knochenmark (Zellularität) liegt bei weniger als 25 % gegenüber gesundem Knochenmark, wobei die Bewertung anhand einer Knochenmarkbiopsie erfolgt. Die Zellproduktion kann im Rahmen der Erkrankung vermindert sein (hypoplastisch) oder komplett fehlen (aplastisch).
  • Verminderung von zwei (Bizytopenie) bzw. drei Zellreihen (Tri- bzw. Panzytopenie) in unterschiedlicher Ausprägung im Blutausstrich.
  • Es gibt keinen Anhalt für eine Bindegewebs(neu-)bildung im Knochenmark (Fibrose) bzw. einen Knochenmarkbefall durch bösartige (maligne) oder knochenmarkfremde Zellen.
  • Es wurde kürzlich keine Strahlen- oder Chemotherapie durchgeführt, die eine Störung der Knochenmarkfunktion (Knochenmarkinsuffizienz) erklären könnte.
  • Zusätzlich dürfen keine bedeutenden Zellveränderungen (Dysplasien) der Blutbildung (Hämatopoese) vorliegen.

Die Unterteilung der Aplastischen Anämie erfolgt anhand der Blutwerte (siehe nachfolgende Tabelle) in:

  • nicht schwere Aplastische Anämie = nSAA („non-severe AA“)
  • schwere Aplastische Anämie = SAA („severe AA“)
  • sehr schwere Aplastische Anämie = vSAA („very severe AA“)

und ist von entscheidender Bedeutung für Prognose und Therapie.

Klassifikation der Aplastischen Anämie

Klassifikation der Aplastischen Anämie anhand des Blutbilds (Zellzählung und -ausstrich). Zwei von drei Kriterien müssen erfüllt sein. *Für die Klassifikation als vSAA muss das Kriterium Granulozyten < 0,2 G/l zwingend erfüllt sein.

 


2 SYMPTOME

 

2.1 Blutarmut

Eine Verminderung an Sauerstoff-transportierenden roten Blutzellen (Erythrozyten) kann insbesondere bei körperlicher Belastung Schwäche, Müdigkeit und Kurzatmigkeit bis hin zu Herzrasen hervorrufen. Außerdem fallen Patienten mit Anämie häufig durch Blässe insbesondere der Handinnenflächen auf, wobei das Vorhandensein einer Blässe nicht als Beweis einer Blutarmut zu verstehen ist.

2.2 Verstärkte Infektanfälligkeit

Durch eine verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) ist der Körper verstärkt infektgefährdet. Da das körpereigene Abwehrsystem bei einer erniedrigten Zahl an neutrophilen Granulozyten, einer Unterart der weißen Blutkörperchen, nicht ausreichend funktioniert, kann ein solcher Infekt innerhalb von Stunden einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen und zu einer Blutvergiftung führen.
Daher ist es wichtig, dass Sie bei Auftreten von Fieber sofort Ihren behandelnden Arzt informieren. Fieber ist definiert als eine Körpertemperatur von über 38 °C zweimalig innerhalb einer Stunde im Ohr gemessen bzw. über 38,3 °C einmalig im Ohr gemessen.

2.3 Blutungen

Bei einer erniedrigten Anzahl der Blutplättchen (Thrombozyten) kann die Blutstillung gestört sein. Dann kommt es zu Zahnfleischbluten und den sogenannten Petechien, kleinen punktförmigen Einblutungen in der Haut, oder Blutergüssen (Hämatomen). Diese können auch spontan, also ohne vorausgegangene Verletzung, auftreten. Bei einer gestörten Blutstillung kann bereits eine relativ leichte Blutung oder Verletzung (z.B. beim Zahnarztbesuch) bedrohlich werden. Auch bei Blutungen sollten Sie sich daher zeitnah an Ihren behandelnden Arzt wenden, damit dieser entscheiden kann, ob spezielle Maßnahmen (z.B. Thrombozytentransfusion) notwendig sind.


3 DIAGNOSTIK

Bei Vorliegen einer oder mehrerer der oben genannten Beschwerden und Symptome lässt der Hausarzt eine Untersuchung des Blutes durchführen. Wird dabei eine Unregelmäßigkeit des Blutbilds festgestellt, sollte der Patient an einen spezialisierten Facharzt mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie überwiesen werden.

Dort wird eine Reihe weiterer Untersuchungen vorgenommen:

  • Krankengeschichte (Anamnese), auch der Familie, einschließlich einer ausführlichen Erfassung der eingenommenen Medikamente
  • körperliche Untersuchung, z.B. Anämie- und Blutungszeichen
  • Zelluntersuchungen
      • mikroskopisches Differenzialblutbild
      • Retikulozyten
      • PNH-Diagnostik (ein PNH-Klon ist bei bis zu 70 % der AA-Fälle nachweisbar), siehe PNH, 3 Diagnostik
  • Klinische Chemie
      • Hämolyse-Parameter: insbesondere LDH, Haptoglobin, Bilirubin
      • Gerinnung: Quick-Wert, PTT, Fibrinogen
      • Leberfunktionsparameter: AST, ALT und AP
      • Nierenfunktionsparameter: Kreatinin, Harnsäure
      • Blutzucker
      • Gesamteiweiß, Elektrophorese, Immunglobuline
      • Entzündungsparameter CRP
      • Vitamin-B12- und Folsäurespiegel
      • Eisenstatus: Ferritin. Bei Ferritin-Werten > 1000 ng/ml weitere Abklärung von möglichen Organschäden durch eine mögliche Eisenüberladung
      • Virusdiagnostik: Hepatitis A, B, C; HIV, EBV, CMV, Parvovirus B19
      • Antinukleäre und Anti-DNA-Antikörper
  • Funktionsdiagnostik
      • Herz- und Oberbauch-Ultraschall (Sonografie)
      • Röntgenuntersuchung des Brustkorbs (Thorax)
      • EKG
  • Spezielle Untersuchungen
      • HLA Typisierung des Patienten und seiner Geschwister
      • Bei Verdacht auf ein „angeborenes“ Knochenmarkinsuffizienz-Syndrom weiterführende Diagnostik, z.B. Chromosomenbruchanalyse bei Verdacht auf Fanconi-Anämie, Telomerlängenbestimmung bei Verdacht auf eine Telomeropathie, Gentests

Bestätigt sich eine erniedrigte Zahl einer oder mehrerer Blutzellreihen, ohne dass eine Ursache für einen erhöhten Verbrauch oder Abbau dieser Blutzellen bekannt ist, sollte dringend eine Untersuchung des Knochenmarks erfolgen. Auf diese Weise kann festgestellt werden, ob eine Blutbildungsstörung oder eine andere Ursache vorliegt.

Dazu wird eine Knochenmarkpunktion durchgeführt, die ambulant erfolgen kann. Dem Patienten wird dabei unter Lokalbetäubung (Lokalanästhesie) mit einer Hohlnadel (Jamshidi-Nadel) meist aus dem Beckenknochen ein Knochenzylinder entnommen (Knochenmarkbiopsie, Knochenmarkstanze). Dieser ist ca. 1,5 cm lang bei einem Durchmesser von 2-3 mm und wird mikroskopisch untersucht und beurteilt (Histologie).

Außerdem werden Blut, Knochenmark- und Fettmarkteile („Markbröckel“) gewonnen (Knochenmarkaspiration), die auf einem Objektträger ausgestrichen, getrocknet, gefärbt und ebenfalls unter dem Mikroskop in ihrer Gesamtheit bzw. in ihrer Lage zueinander beurteilt werden (zytologische Untersuchung).

Zusätzlich können an den Knochenmarkzellen genetische Untersuchungen durchgeführt werden, deren Ergebnisse z.B. die Unterscheidung von anderen Erkrankungen erleichtern können.

Da die einzelnen Laborschritte bei der Herstellung der Knochenmarkhistologie zeitintensiv sind, braucht es ca. 1–2 Wochen, bis ein vollständiges Ergebnis vorliegt. Zeigt sich eine verminderte Bildung von zwei oder drei Zellreihen (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) entsprechend der Diagnosekriterien ohne das gleichzeitige Vorliegen von krankhaft veränderten Zellen (z.B. Leukämiezellen) und ohne dass eine Chemotherapie oder Strahlentherapie vorangegangen ist, spricht man von einer Aplastischen Anämie.

 

Knochenmark aplastisch und gesund

Knochenmarkbefund bei einem Patienten mit Aplastischer Anämie im Vergleich zu gesundem Knochenmark. Im erkrankten Knochenmark sind vor allem Bindegewebe und Fettzellen erkennbar. Im gesunden Mark heben sich die Blutzellen als unterschiedlich gefärbte kleine Punkte von den großen weißen Fettzellen ab.

 

Ziel dieser zahlreichen Untersuchungen ist es,

  • andere Erkrankungen auszuschließen,
  • die möglichen Ursachen abzuklären (Ätiologie),
  • den Schweregrad der Aplastischen Anämie festzustellen,
  • die Prognose zu ermitteln.

Bei Patienten mit sehr schwerer und schwerer Aplastischer Anämie, die bei guter körperlicher Verfassung sind, ist es sinnvoll, direkt bei Diagnosestellung eine sogenannte HLA-Typisierung des Patienten durchzuführen. Sind Geschwister vorhanden, können sie ebenfalls typisiert werden, um ihre Eignung für eine Stammzellspende festzustellen.


4 KLINISCHER VERLAUF

Ohne spezifische Therapie verläuft die Aplastische Anämie im Erwachsenenalter bei bis zu 70 % der Fälle tödlich.

Es besteht die Möglichkeit, dass die Aplastische Anämie in ein Myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine Akute Myeloische Leukämie (AML) übergeht. Außerdem liegt bei einigen AA-Patienten eine PNH-spezifische Mutation vor.


5 THERAPIE

 

5.1 Übersicht

Hämatologische Spontanheilungen (spontane Remissionen) kommen bei schwerem Knochenmarkversagen praktisch nicht vor.

Eine Notwendigkeit zur Behandlung besteht bei

  • sehr schwerer (vSAA) und schwerer Aplastischer Anämie (SAA)
  • nicht schwerer Aplastischer Anämie (nSAA) mit deutlicher Erniedrigung mindestens einer Zellreihe (Zytopenie), die regelmäßigen Transfusionsbedarf bedingt oder zu einer Gefährdung durch Infekte oder Blutungen führt
  • Übergang (Progression) einer nSAA in eine SAA

Bei nSAA kann man meist zunächst abwarten, ohne eine intensive Therapie durchzuführen.

Während es vor einigen Jahrzehnten kaum eine Aussicht auf Heilung oder langfristige Besserung gab, gibt es heute vielversprechende Optionen. Zur Behandlung stehen vorrangig zwei Therapiemaßnahmen zur Verfügung: die sogenannte immunsuppressive Therapie (IST) und die Stammzelltransplantation (SZT) bzw. Knochenmarktransplantation (KMT). Darüber hinaus gibt es für bestimmte Untergruppen von Patienten spezielle Therapien. Welche davon infrage kommt, ist abhängig von der Schwere der Erkrankung, dem Alter und möglichen Begleiterkrankungen des Patienten sowie vom Grad der sogenannten HLA-Übereinstimmung (HLA-Kompatibilität) mit einem verwandten oder nicht verwandten möglichen Knochenmarkspender.

Besteht eine Therapieindikation, sollte die Behandlung möglichst schnell begonnen werden, um das Fortschreiten der Erkrankung und deren mögliche Komplikationen (z.B. ausgeprägte Anämie, Infektionen, Blutungen und Gerinnungsstörungen) zu vermeiden. Daher ist eine frühzeitige Therapieplanung in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum wichtig.

Der Therapieablauf für Patienten mit sehr schwerer und schwerer Aplastischer Anämie wird in der folgenden Abbildung dargestellt.

Deutlich vereinfachte Darstellung des Therapiealgorithmus

Deutlich vereinfachte Darstellung des Therapiealgorithmus. Der vollständige Algorithmus ist abgebildet in den Leitlinien der DGHO auf Onkopedia

 

5.2 Immunsuppressive Therapie (IST)

 

Antithymozytenglobulin (ATG) und Ciclosporin (CsA)

Da sich bei der Aplastischen Anämie das körpereigene Immunsystem gegen das eigene Knochenmark wendet, ist oftmals eine immunsuppressive Therapie angezeigt, vor allem bei:

  • Patienten mit vSAA oder SAA > 40-50 Jahre
  • Patienten ohne HLA-identen (Geschwister-)Spender
  • Patienten mit nSAA mit Gefährdung durch schwere Zytopenie in mindestens einer Zellreihe

 

Bei der immunsuppressiven Therapie handelt es sich zumeist um eine Kombination aus den Medikamenten Antithymozytenglobulin und Ciclosporin. Dadurch kann sich das Knochenmark wieder erholen. Im Verlauf der Therapie kommt es zunächst meist kurzfristig zu einer Verschlechterung der Blutbildsituation, ehe eine Besserung eintritt. Als häufigste Komplikationen können Fieber oder allergische Reaktionen und selten auch Infektionen auftreten.

ATG ist ein Antikörper, der die überaktiven, knochenmarkschädigenden T-Lymphozyten zerstört. Üblicherweise wird ATG für 4–5 Tage als Infusion in eine große Vene über einen zentralen Venenkatheter (ZVK) gegeben. Während der ATG Therapie sollte der Thrombozytenwert ggf. mittels Thrombozytentransfusion auf 30 G/l angehoben bzw. dort gehalten werden, da es unter der Therapie zu einem raschen Thrombozytenabfall kommen kann. Für eine ATG-Therapie muss man mit einem stationären Aufenthalt von ca. 1-2 Wochen rechnen. Nebenwirkungen der ATG-Therapie können allergische Reaktionen wie Hautausschlag und Fieber sein. Zur Unterdrückung von akuten Nebenwirkungen des ATG wird zusätzlich für eine kurze Zeit ein Kortisonpräparat, z.B. Prednison oder Prednisolon, verabreicht.

Aktuelle Daten zeigen, dass von Pferden gewonnenes Serum (Pferde-ATG, hATG) deutlich besser wirkt als Kaninchen-ATG (rATG). Allerdings ist das einzige zugelassene Pferde-ATG (hATG)-Präparat (Lymphoglobulin®) im Jahr 2007 in der EU vom Markt genommen worden, sodass das Medikament derzeit aus dem Nicht-EU-Ausland importiert werden muss. Aufgrund der fehlenden Zulassung in der EU ist es ratsam, die Kostenübernahme im Vorfeld mit der jeweiligen Krankenkasse zu klären. Eine Neuzulassung von Pferde-ATG in der EU wurde von dem Hersteller beantragt, die Genehmigung ist derzeit nicht absehbar.

Ein weiterer wesentlicher Faktor für das Therapieansprechen der Erkrankung ist das Ciclosporin, das die Ausschüttung immunstimulierender Stoffe hemmt. Bei CsA werden regelmäßige Laborkontrollen durchgeführt, um ggf. durch eine Dosisanpassung die optimale Wirkung zu erzielen. Dabei wird eine Mindestkonzentration von 100–200 ng/ml im Blut angestrebt. Für einen stabilen Wirkspiegel sollte die Medikamenteneinnahme sehr regelmäßig in einem festen zeitlichen Abstand von 12 Stunden erfolgen.

Mögliche Nebenwirkungen der CsA-Therapie sind Infektionen, Verschlechterung der Nierenfunktion, Erhöhung des Blutdrucks, Zahnfleischwucherung (Gingivahyperplasie), Vermehrung des Haarwuchses oder Zittern (Tremor).
CsA wird als Kapsel oder Saft für mindestens 12 Monate eingenommen. Bei einem sehr guten und stabilen Therapieansprechen ist es für das Absetzen wichtig, die CsA-Dosis sehr langsam und schrittweise auszuschleichen, um einen Krankheitsrückfall zu vermeiden. Bei einem Teil der Patienten muss CsA jedoch länger oder dauerhaft gegeben werden, um den Therapieerfolg aufrechtzuerhalten.

Durch die intensivierte immunsuppressive Therapie kann bei etwa 50–75 % der Patienten eine Heilung (komplette Remission, CR) oder zumindest eine deutliche Besserung (partielle Remission, PR) erzielt werden, bei der Transfusionsunabhängigkeit und eine deutliche Reduktion des Infektions- und Blutungsrisikos besteht. Es dauert etwa 2-4 Monate, bei manchen Patienten auch 6 Monate, bis eine Besserung der Blutwerte eintritt. In den meisten Fällen lässt sich eine vollständige Normalisierung der Blutwerte nicht erreichen.

Bei fehlendem Ansprechen kann eine Wiederholung der immunsuppressiven Therapie nach 4-6 Monaten erwogen werden.

Das Risiko für einen Rückfall der Erkrankung (Rezidiv) lag früher bei ca. 35 %, als das langsame CsA-Ausschleichen noch nicht üblich war. Unter sehr langsamer CsA-Reduktion ist das Rückfallrisiko geringer. Bei einem Rezidiv ist eine Wiederholung der immunsuppressiven Therapie möglich, da die Chance auf ein erneutes Ansprechen bei 30-60 % liegt.

Begleitend zu einer spezifischen Therapie sollte jeder Patient eine sogenannte unterstützende (supportive) Therapie erhalten.

Alemtuzumab

Es gibt auch andere Medikamente, die über den gleichen Mechanismus der Immunsuppression wirken. Dazu gehört z.B. Alemtuzumab, ein Antikörper, der gegen T-Lymphozyten wirkt. Dieses Medikament wird bei der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) oder der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt, konnte aber auch bei der Aplastischen Anämie in Studien gerade bei älteren Patienten gute Ansprechraten zeigen. Ein Vorteil dieses Medikaments ist, dass es nur unter die Haut gespritzt wird, dafür also kein stationärer Aufenthalt notwendig ist. Wenn der Patient früher eine Infektion mit dem Cytomegalie-Virus (CMV) hatte, sollte dieser Blutwert regelmäßig kontrolliert werden, da diese Virusinfektion unter Therapie wieder auftreten kann.

Patienten, bei denen andere Therapien nicht wirkten, zeigten unter Alemtuzumab Ansprechraten von 37-48 %.

5.3 Allogene Transplantation

 

Bei Patienten bis zu einem Alter von ca. 50 Jahren mit einer schweren oder sehr schweren Aplastischen Anämie (SAA oder vSAA) und Verfügbarkeit eines Geschwisterspenders, der in den Gewebsverträglichkeitsstrukturen (HLA) mit dem Patienten vollständig übereinstimmt (HLA-ident), ist die bevorzugte Behandlung (Erstlinientherapie) eine allogene Transplantation.

Patienten, die jünger als 18 Jahre alt sind, können auch die Stammzellen eines nicht verwandten HLA identen Spenders (Fremdspenders) erhalten, wenn sie keinen HLA-identen Familienspender besitzen. Wichtig ist, dass eine sogenannte Feintypisierung gemacht wird und Spender und Empfänger in dieser komplett identisch sind.
In den letzten Jahren konnte die Komplikationsrate bei der HLA-identen Fremdspendertransplantation deutlich reduziert werden, sodass diese zunehmend angewandt wird, insbesondere bei Patienten bis 40 Jahre, die nicht auf eine immunsuppressive Behandlung ansprechen.

Das Ziel der allogenen Transplantation ist es, das nicht funktionsfähige Knochenmark des Patienten durch gesunde Stammzellen eines Spenders zu ersetzen. Hierfür wird zuerst durch verschiedene Maßnahmen (Chemotherapie, Antikörpertherapie, Bestrahlung) das Knochenmark des Patienten zerstört. Diese sogenannte Konditionierung wird in den Tagen direkt vor der Transplantation durchgeführt.
Parallel hierzu erfolgt die Sammlung neuer, gesunder Stammzellen bei einem gesunden, verwandten oder nicht verwandten freiwilligen Spender.
Die Stammzellen können mittels Knochenmarkbiopsie unter Narkose direkt aus dem Knochenmark gewonnen werden. Durch die Einstiche in den Beckenkamm zur Entnahme des Knochenmarks kann es zu Blutergüssen und Schmerzen kommen, die mehrere Tage anhalten. Zusätzlich besteht das allgemeine Narkoserisiko.

Alternativ dazu wird dem Spender an mehreren Tagen ein Medikament gespritzt, das die Granulozytenbildung stimuliert (G-CSF). Die dadurch vermehrt erzeugten Blutstammzellen wandern aus dem Knochenmark ins Blut. Diese sogenannten peripheren Blutstammzellen (PBSZ) werden dann wie bei einer Blutplasmaspende mit einem speziellen Gerät entnommen (Apherese). Bei dem Verfahren kann es zu grippeähnlichen Beschwerden und Schmerzen kommen.

Werden die Stammzellen direkt aus dem Knochenmark gewonnen, spricht man von einer Knochenmarktransplantation (KMT), erfolgt die Stammzellgewinnung mittels Apherese, nennt man es Stammzelltransplantation (SZT).
Studien deuten darauf hin, dass eine Therapie der Aplastischen Anämie mit Stammzellen aus dem peripheren Blut mit vermehrten Komplikationen wie z.B. akuten oder chronischen Abstoßungsreaktionen einhergehen kann. Wenn möglich, sollten daher Stammzellen verwendet werden, die direkt aus dem Knochenmark gewonnen wurden.

Unabhängig vom Verfahren der Gewinnung der Stammzellen werden diese gereinigt und auf Infektionserreger untersucht. Anschließend erhält der Patient die gesunden Stammzellen. Die Transplantation selbst verläuft wie eine Bluttransfusion. Wenn alles gut geht, „wachsen“ die Spenderstammzellen an und führen zu einer normalen Knochenmarkfunktion und Blutbildung. Für eine Transplantation ist ein stationärer Aufenthalt von mindestens 4 Wochen erforderlich.

Während der Transplantation erhält der Patient Medikamente zur Vorbeugung (Prophylaxe) von Infektionen durch Bakterien und Pilze. Außerdem werden ein Kortisonpräparat, z.B. Prednisolon, und Ciclosporin (CsA) zur Beeinflussung des Immunsystems über mehrere Monate gegeben.

Mögliche Komplikationen durch die Transplantation sind:

 

Graft versus Host-Disease (GvHD): Hierbei reagiert das gespendete Immunsystem gegen die körpereigenen Zellen. Dies kann kurzzeitig (akut) oder später und langanhaltend (chronisch) erfolgen, sodass unter Umständen eine dauerhafte Unterdrückung des Immunsystems (immunsuppressive Therapie) notwendig werden kann.

 

5.4 Weitere Therapieoptionen

 

Danazol

Bei manchen Patienten mit Aplastischer Anämie liegt eine seltene angeborene Störung vor, bei der die Enden der Chromosomen (Telomere) verkürzt sind, was als Telomeropathie bezeichnet wird. Die Verkürzung der Telomere führt zu einer Zellteilungsstörung und damit zu einer verringerten Bildung von Blutzellen im Knochenmark.

Danazol, eine synthetische Variante des männlichen Sexualhormons Testosteron, kann möglicherweise eine Verlängerung der Telomere bewirken, sodass eine Verbesserung der Symptome eintreten kann bis hin zu einer normalen Blutbildung.

Eltrombopag (Revolade®)

Seit 2015 ist Eltrombopag bei erwachsenen Patienten mit erworbener schwerer Aplastischer Anämie (SAA) zuglassen, wenn sie

  • entweder auf eine vorangegangene immunsuppressive Therapie nicht angesprochen haben oder
  • stark vorbehandelt und
  • für eine Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Eltrombopag wirkt auf die Steuerung der Blutstammzell- und Thrombozytenbildung ein. Das Medikament aktiviert das Thrombopoetin, das die Bildung der Thrombozyten und des Bluts (Hämatopoese) steuert. Die Startdosis beträgt 50 mg/Tag (Höchstdosis 150 mg/Tag). In der Zulassungsstudie konnte gezeigt werden, dass durch den Einsatz von Eltrombopag bei einigen Patienten sowohl eine Verbesserung der Thrombozyten- als auch der Erythrozyten- und Neutrophilenwerte zu verzeichnen war. Unter Eltrombopag kam es zu einer Verbesserung bzw. Normalisierung der Knochenmarkzellularität. Bei Patienten mit zuvor regelmäßigem Transfusionsbedarf verlängerte sich die Anzahl der Tage bis zur nächsten Transfusion bzw. sie wurden transfusionsunabhängig. Aufgrund sehr guter Ansprechraten in klinischen Studien wurde Eltrombopag in den USA bereits in Kombination mit hATG und CsA für die Erstlinienbehandlung der Aplastischen Anämie zugelassen. Eine Zulassung für die EU wurde ebenfalls beantragt.

Sonstiges

Therapien ohne nachgewiesene Wirksamkeit, z.B. Steroid-Monotherapie oder Monotherapie mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, sollten unterlassen werden, da sie nur Zeitverlust bedeuten und die Ausgangssituation des Patienten im Hinblick auf eine der bewährten Therapiemöglichkeiten wesentlich verschlechtern können.

 

5.5 Unterstützende (Supportive) Therapie

 


Blutübertragungen (Transfusionen)

Transfusionen sind bei vielen Patienten zur Sicherung einer ausreichenden körperlichen Belastbarkeit und Lebensqualität sowie zur Vermeidung von Blutungskomplikationen erforderlich. Sie können bei entsprechenden Symptomen (Anämie, Blutungen) vorübergehend die fehlenden Blutzellen ersetzen. Dabei wird nicht das gesamte Blut übertragen (transfundiert), sondern nur jeweils die Zellart, die benötigt wird (rote Blutkörperchen oder Blutplättchen).

Für die Herstellung eines Konzentrats wird nach einer Blutspende das Blut zunächst untersucht, um übertragbare Infektionen auszuschließen, dann werden die weißen Blutkörperchen entfernt, und im Anschluss werden die verschiedenen Blutbestandteile aufgetrennt und konzentriert. Familienmitglieder sind als Blutspender nicht zulässig, da gerade in diesen sogenannten gerichteten Spenden besondere Risiken liegen.

Um eine gute Verträglichkeit zu gewährleisten, wird das verwendete Präparat nicht nur nach der Blutgruppe (A, B, AB, 0) und dem Rhesusfaktor ausgesucht, sondern jedes einzelne Präparat wird individuell für den jeweiligen Patienten ausgetestet. Dafür wird bei einer Verträglichkeitsprobe, der sogenannten Kreuzprobe, Blut des Patienten mit Blut aus dem Erythrozytenkonzentrat (EK) gemischt und untersucht. Insbesondere wenn Antikörper vorliegen, kann es länger dauern, ein geeignetes Erythrozytenkonzentrat zu finden. Ist ein Patient Cytomegalie-Virus-(CMV-)negativ und besteht die Möglichkeit einer späteren Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, sollten CMV-negative Konzentrate gegeben werden.
Generell sollten Erythrozytenkonzentrate zurückhaltend eingesetzt werden, da sie zu einer Überladung des Körpers mit Eisen führen können. Indikationen für eine Transfusion sind

  • ausgeprägte Leistungsminderung verbunden mit Müdigkeit oder im Rahmen einer Kurzatmigkeit, z.B. unter körperlicher Belastung, und in Abhängigkeit von den jeweiligen Begleiterkrankungen, z.B. Herzinsuffizienz
  • ein sehr niedriger Hämoglobinwert (< 7 g/dl)

 

Mit jedem Erythrozytenkonzentrat wird mehr als die 100fache Menge an Eisen aufgenommen, als täglich mit der Nahrung zugeführt wird. Da der menschliche Körper Eisen nicht aktiv ausscheiden kann, lagert es sich in verschiedenen Organen, v.a. Leber, Herz, Niere, Knochenmark ab (siehe Tabelle 2) und kann sie schädigen. Besonders gefährdet sind Patienten mit Aplastischer Anämie oder Myelodysplastischem Syndrom (MDS), da durch die schlechte Knochenmarkfunktion die Neubildung von Erythrozyten schon vermindert ist und das Eisen nicht vollständig für die Bildung neuer roter Blutkörperchen verwendet werden kann.

Komplikationen einer Eisenüberladung

Komplikationen einer Eisenüberladung

 

In der Regel sind in den ersten Monaten nach Diagnose noch keine Speichereisen (Ferritin)- bzw. Lebereisenwerte erreicht, die eine sofortige Therapie zur Bindung und Ausscheidung des überschüssigen Eisens (Chelattherapie) erfordern. Man sollte daher mindestens 6 Monate nach Einleitung der Immunsuppression abwarten. Bei andauernder regelmäßiger Transfusionsbedürftigkeit ist bei Serumferritin-Spiegeln über 1.000 µg/l eine Chelattherapie angezeigt. Dies gilt insbesondere auch für Transplantationskandidaten, da eine Eisenüberladung mit höherer transplantationsverbundener Sterblichkeit (Mortalität) und höherer Krankheitshäufigkeit (Morbidität) einhergeht.

Die heutzutage eingesetzten Medikamente zur Behandlung einer Eisenüberladung sind im Allgemeinen gut verträglich. Zu den wesentlichen Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Durchfälle und Nierenfunktionsstörungen, die sich jedoch nach Absetzen zurückbilden.

Wenn das Serumferritin dauerhaft unter 500 µg/l ist, kann bei transfusionsbedingter Eisenüberladung eine Unterbrechung der Behandlung in Abhängigkeit vom individuellen Transfusionsbedarf in Erwägung gezogen werden. Dies sollte jedoch immer in Rücksprache mit dem behandelnden Arzt erfolgen.

Weitergehende Informationen finden Sie in der Broschüre „Transfusionsbedingte Eisenüberladung“ der Stiftung Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe.

Infektionen

Bei fieberhaften Infektionen sollte möglichst unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden, um eine Diagnose zu stellen und eine Therapie einzuleiten.

In bestimmten Fällen kann der vorbeugende Einsatz von Antibiotika gegen Bakterien und von Antimykotika gegen Pilze sinnvoll sein. Außerdem sollten bei erniedrigter Granulozyten-/Neutrophilenzahl (< 0,5/nl) verschiedene Verhaltensmaßnahmen beachtet werden:

  • Kontakt mit Menschen meiden, die an Infektionen erkrankt sind
  • engen körperlichen Kontakt zu Tieren meiden
  • große Menschenansammlungen meiden, insbesondere in den Wintermonaten
  • übliche Hygienemaßnahmen durchführen, z.B. Händewaschen, Mundpflege, bei rohen Lebensmitteln auf Frische und Reinigung achten
  • engen Kontakt mit Pilzsporen meiden, v.a. Gartenarbeit, keine Biotonne reinigen oder Kompost umsetzen

In sehr seltenen Fällen, z.B. bei schweren Infektionen, kann der Einsatz der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF bzw. GM-CSF zur Anregung der körpereigenen Immunabwehr oder die Transfusion von Konzentraten weißer Blutkörperchen (Granulozytenkonzentrate) erwogen werden.

Weitergehende Informationen finden Sie in der Broschüre „Infektionen? Nein, danke!“ von M. Exner und A. Simon der Stiftung Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe.

Blutungen

Bei Blutungen können Konzentrate von Blutplättchen (Thrombozytenkonzentrate, TK) übertragen werden, um Komplikationen zu vermeiden. Da Blutungen bei niedrigen Thrombozytenzahlen lebensbedrohliche akute Notfälle sein können, muss in diesen Fällen sofort gehandelt werden. Sind die Thrombozytenzahlen sehr niedrig, können Thrombozytenkonzentrate auch vorbeugend gegeben werden. Die Lebensspanne von Blutplättchen beträgt nur wenige Tage. Bei einer sehr geringen bis fehlenden Produktion von Thrombozyten im Knochenmark kann die Gabe von Thrombozytenkonzentraten daher mehrmals pro Woche nötig sein.

Thrombozyten tragen Gewebemerkmale (HLA-Marker), die für jede Person unterschiedlich sind. Bei einem Teil der Patienten treten Antikörper gegen diese HLA-Marker auf. Dies kann spontan, im Rahmen von Erkrankungen oder nach Schwangerschaften geschehen. Liegen solche HLA-Antikörper vor, werden die transfundierten Blutplättchen sofort zerstört, es kommt zu keinem ausreichenden Thrombozytenanstieg nach einer Transfusion eines Thrombozytenkonzentrats. Für diese Patienten müssen spezielle HLA-kompatible Thrombozytenkonzentrate hergestellt werden von Spendern mit passenden HLA-Merkmalen.

Der Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern wie z.B. Acetylsalicylsäure (ASS) ist insbesondere bei sehr niedriger Thrombozytenzahl als sehr kritisch zu bewerten und sollte daher sorgfältig abgewogen werden.

Bei Frauen mit starken Auswirkungen ihrer Menstruationsblutungen kann zudem zur Vermeidung von übermäßigen Blutverlusten bei bestehendem Thrombozytenmangel die Menstruationsblutung mittels einer Hormon-Therapie, z.B. durchgehende Gabe der Pille oder 3-Monats-Spritze, vorübergehend ausgeschaltet werden.

Aktivitäten

Bei Patienten mit Aplastischer Anämie sind körperliche Aktivitäten und Bewegung in Abhängigkeit von den Blutwerten und dem Befinden sinnvoll. Es sollte jedoch darauf geachtet werden, dass keine Überforderung auftritt. Daher ist es ratsam, Sport unter Pulskontrolle zu betreiben. Dies ist insbesondere bei Anämie wichtig, da bei einer Verminderung der Erythrozyten der Körper häufig versucht, diesen Mangel durch einen gesteigerten Herzschlag auszugleichen, was zu einer zu starken Belastung des Herzens führen kann. Bei Thrombozytopenie sollte unbedingt auf verletzungsträchtige Sportarten, z.B. Kampfsport oder Klettern, verzichtet werden.

Rehabilitation

Sollte aufgrund der Aplastischen Anämie eine Teilnahme am „normalen“ Leben nicht mehr wie gewohnt möglich sein, können eine Rehabilitationsmaßnahme, ambulante Physiotherapie bzw. Krankengymnastik oder eine psychologische oder psychotherapeutische Betreuung sinnvoll sein. Diese Maßnahmen sollten individuell auf den Patienten abgestimmt werden.
Sind intensive Therapiemaßnahmen geplant, ist es sinnvoll, die Rehabilitationsmaßnahmen erst nach diesen Therapien durchzuführen. Krankengymnastik bzw. Physiotherapie oder eine psychologische beziehungsweise psychotherapeutische Betreuung sind auch therapiebegleitend hilfreich.

Bei der Wiedereingliederung eines an Aplastischer Anämie erkrankten Kindes nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie bzw. Transplantation kann wegen der hohen psychosozialen Belastung der Familien eine familienorientierte Maßnahme in einer pädiatrisch-onkologischen Nachsorgeeinrichtung sinnvoll sein.


6 PROGNOSE

Je höher die Granulozytenzahl und je geringer das Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose ist, desto besser ist die Prognose.

Bei den im Folgenden genannten Daten zum Überleben nach verschiedenen Therapien handelt es sich um statistische Daten. Dies bedeutet, dass sie nicht automatisch auf den einzelnen Patienten zu übertragen sind. Diese Auflistung soll nur einen Überblick darüber geben, wie sich die Möglichkeiten und das Überleben in den letzten Jahren verbessert haben. Es gibt häufig Untergruppen, die hier nicht berücksichtigt sind. Bei allen spezifischen Therapieformen sind die Ergebnisse für Patienten unter 20 Jahren deutlich besser als für Patienten über 20 Jahre. Das Gleiche gilt für Patienten unter 40 Jahren gegenüber Patienten über 40 Jahre. Bei den Stammzelltransplantationen sind die Ergebnisse erheblich besser, wenn der Spender Stammzellen direkt aus dem Knochenmark und nicht die aus dem Blut gewonnenen peripheren Stammzellen zur Verfügung stellt.

Veröffentlichten Daten zufolge beträgt das Gesamtüberleben bei der SAA/vSAA nach 3-6 Jahren und getrennt nach den verschiedenen spezifischen Therapieformen:

  • nach allogener SZT von HLA-identem Familienspender 75–90 %
  • nach allogener SZT von HLA-identen nicht verwandten Spendern 65–73 %
  • nach ATG/CsA-Therapie 76–96 %

 


7 REGISTER

Patienten mit dem Nachweis eines PNH-Klons können in das internationale PNH-Register (PNH Registry) am Universitätsklinikum Essen aufgenommen werden, damit weitere Erkenntnisse über diese Gruppe von AA-Patienten gewonnen werden können.

Bei Interesse oder Rückfragen wenden Sie sich bitte per E-Mail an Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Röth (alexander.roeth(at)uk-essen.de).

Patienten mit einer Telomeropathie können in das Telomeropathie-Register im Universitätsklinikum Aachen aufgenommen werden, damit Erkenntnisse über diese Untergruppe von AA-Patienten gewonnen werden können.

Bei Interesse oder Rückfragen wenden Sie sich bitte per E-Mail an Prof. Dr. med. Tim H. Brümmendorf (tbruemmendorf(at)ukaachen.de).